近年来，放射治疗完成了从姑息手段到根治选择的角色转变。其进展主要体现在三方面【1,2】：一是适应证显著拓宽，立体定向放疗（SBRT）已成为早期不可手术或消融失败患者的根治性选择，同时是中期肝癌联合TACE、晚期门静脉癌栓及寡转移灶的重要治疗手段；二是技术日益精准多元，图像引导放疗和呼吸运动管理成为SBRT标准配置，质子治疗等在特殊部位肿瘤中展现优势；三是联合治疗取得突破，放疗与免疫检查点抑制剂联用成为前沿方向，通过诱发“远隔效应”重塑肿瘤微环境，产生协同增效作用。 然而局限性依然存在：放射性肝病（RILD）仍是关键的剂量限制性毒性；紧贴胃肠道的肿瘤因穿孔出血风险限制了放疗应用；放疗与系统治疗的最佳联合时序及疗效预测生物标志物仍是未来需要探索的核心问题。

2025年11月6日，广州大学王雄军、丁宇烽， 辽宁师范大学/大连化学物理研究所李国辉及中山大学周奇团队合作在Molecular Cell在线发表题为UDP-GlcUA triggers PKR kinase activity to promote liquid‒liquid phase separation of TOP2A and enhances radioimmunotherapy resistance的研究论文，该研究利用靶向代谢酶文库的CRISPR/Cas9在体筛选系统，发现可增敏肝肿瘤放疗的代谢酶UGDH，并进一步发掘出其代谢物UDP-GlcUA通过模拟dsRNA活化PKR激酶，该激酶在核内磷酸化拓扑异构酶TOP2A；TOP2A的磷酸化位点位于其无序结构区 (IDR)，增强了TOP2A形成相分离的水平；TOP2A的相分离对其实施局部高水平拓扑异构或许是有益的，因而反馈响应放疗带来的DNA损伤修复，湮灭胞浆碎片DNA激活的cGAS-STING信号，最终促进肿瘤细胞的细胞存活。研究人员基于此，发现耗竭代谢物UDP-GlcUA有利于放疗免疫组合疗法在肝癌中的应用。

为了发掘与放疗免疫相关的代谢酶/代谢物，研究人员设计了靶向小鼠1516个代谢酶基因的CRISPR KO亚文库筛选系统，随后利用该筛选系统结合免疫缺陷小鼠和野生型小鼠的尾静脉转移模型，进行在体CRISPR筛选。经过分析，研究人员发现并验证了‌UGDH（UDP-葡萄糖脱氢酶）及其代谢物UDP-GlcUA通过模拟dsRNA活化PKR，并驱动下游TOP2A的相分离，进而应激反馈放疗带来的DNA损伤。

机制层面，研究人员辐照后，蛋白激酶R（PKR）发生核转位。在细胞核内，升高的UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）催化产生UDP-葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA），该物质与PKR的双链RNA结合域（dsRBD）结合。此结合触发PKR二聚化、自磷酸化（T451位点）并进一步激活自身激酶活性。活化后的PKR进而磷酸化拓扑异构酶IIα（TOP2A）的S1467位点，诱导其发生液-液相分离（LLPS），增强拓扑异构酶活性，最终保护肿瘤细胞免受辐照诱导的DNA损伤。破坏UDP-GlcUA/PKR复合物可降低TOP2A-S1467磷酸化水平，减弱拓扑异构酶活性，增强cGAS-STING信号通路传导，并提高抗PD-L1免疫治疗效果。临床肝细胞癌样本分析证实，UDP-GlcUA及其介导的PKR与TOP2A磷酸化在放射应答中具有关键作用。重要的是，血液UDP-GlcUA可作为PKR/TOP2A轴激活的生物标志物，用于指导辐照后患者是否适合接受抗PD-L1免疫治疗，为实现个体化治疗策略提供依据。

需要特别指出的是，早在2019年，王雄军教授已经发现UGDH介导的代谢途径可以作用于HuR蛋白（详见BioArt报道：）【3】，该蛋白是著名的RNA结合蛋白，本次挖掘UDP-GlcUA对PKR的活化是UGDH代谢途径介入RNA调控的另一个有力证据。

广州大学喻华博士，海军军医大学第一附属医院时铁柱博士，辽宁师范大学/大连化学物理研究所楚慧郢教授，医学院附属仁济医院徐东伟博士、瑞金医院龚笑勇博士为本文共同第一作者。广州大学王雄军、丁宇烽，辽宁师范大学/大连化学物理研究所李国辉及中山大学周奇为本研究共同通讯作者。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00828-7

制版人： 十一

参考文献

1 Vogel, A. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol36, 491-506, doi:10.1016/j.annonc.2025.02.006 (2025).

2 Wilson, B. E. et al. Analysis of 2023 World Health Organization cancer Essential Medicines List and concordance with resource-stratified guidelines.J Natl Cancer Inst117, 2010-2020, doi:10.1093/jnci/djaf100 (2025).

3 Wang, X. et al. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature571, 127-131, doi:10.1038/s41586-019-1340-y (2019).

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